Mecenāts atbalstīs 5 perspektīvākos LU dzīvības un medicīnas zinātņu jomas projektus

Kā vēstīts, 2017. gada nogalē lielākais LU atbalstītājs SIA “Mikrotīkls” ziedoja 250 tūkstošus eiro dzīvības un medicīnas zinātņu jomu atbalstam Latvijas Universitātē. Komisijas sastāvā bija mecenāta pārstāvji, LU prorektors eksakto, dzīvības un medicīnas zinātņu jomā V. Segliņš, LU fonda valdes priekšsēdētājs I. Lācis un citi. Vairāku gadu garumā mecenāts ir ziedojis 1,75 miljonus eiro.

Anna Ramata-Stunda: Fototoksicitātes un pret-UV starojumu aizsargājošo īpašību novērtēšanas aprīkojuma iegāde un testēšanas metodoloģijas izstrāde un ieviešana

Projekta mērķis ir ieviest fototoksicitātes novērtēšanas metodes jaunu kosmētikas produktu, medicīnas ierīču un zāļu vielu izstrādes procesos, metožu apguvi integrējot arī bioloģijas bakalaura un maģistra līmeņa studijās. Projektu paredzēts realizēt līdz 2018. gada 31. decembrim. Finansējums: 14 500 EUR.

Fototoksicitātes, UV un redzamās gaismas absorbējošo un atstarojošo īpašību novērtēšana ir būtiska pētniecības procesos, kas vērsti uz jaunu produktu izstrādi. Fototoksicitātes un pret UV ietekmi aizsargājošo īpašību testēšanas metodes tiek plaši pielietotas dažādās nozarēs – medicīnā, biotehnoloģijā, materiālzinātnē. Jāuzsver, ka dažādu jaunu medikamentu, medicīnas ierīču, kosmētikas un higiēnas preču izstrādē fototoksicitātes novērtējums ir obligāts.

Galvenie ieguvēji būs studenti un zinātniskais personāls, kas apgūs un ieviesīs praksē jaunās testēšanas metodes, otra grupa ir uzņēmumi, kas izstrādā inovatīvus materiālus vai bioloģiski aktīvas vielas, kuru reģistrācijas prasības ietver obligātu fototoksicitātes vai UV aizsargājošo īpašību novērtējumu. Nozares, kuru uzņēmumiem šādi pakalpojumi visbiežāk ir nepieciešami, ir farmācijas (īpaši ārīgi lietojamu zāļu vielu izstrādātāji un ražotāji), kosmētikas, būvmateriālu (īpaši ārējās apdares materiālu) ražotāji, tekstilindustrijas uzņēmumi, kā arī ar minētajām nozarēm saistīti biotehnoloģiju uzņēmumi. Dažādu Latvijas Universitātē īstenotu pētniecības rezultātu komercializāciju un tehnoloģiju pārnesi arī atvieglos, tas, ka pētniecības praksē ieviestās fototoksicitātes testēšanas metodes tiks izmantotas līdz ar dažādām citām testēšanas metodēm. Atbilstoša aprīkojuma pieejamība un ieviestās testēšanas metodes arī veicinās LU iesaisti dažādos nacionāla un starptautiska mēroga pētniecības projektos.

Šobrīd Baltijas valstīs netiek piedāvāti fototoksicitātes un pret UV ietekmi aizsargājošo īpašību novērtēšanas pakalpojumi un nav pieejams aprīkojums šādu testu veikšanai. Tuvākie pētniecības institūti un uzņēmumi, kas veic šādus testus ir Polijā, Dānijā un Vācijā. Arvien biežāk produktu izstrādei un reģistrēšanai fototoksicitātes testus pieprasa ne tikai ražotāji, bet kvalitatīvu pētniecības projektu īstenošanā, t.sk., zinātnisku publikāciju un patentu pieteikumu sagatavošanā arī nepieciešams šāds novērtējums jaunām aktīvajām vielām vai materiāliem.

Jānis Liepiņš: Baktēriju mikrokompartmenti kā sintētiskie nanoreaktori

Šī projekta mērķis ir dabā esošo mikrokompartmentu detalizēta izpēte, lai radītu organisku savienojumu sintēzes nanoreaktoru. Projektu plānot izstrādāt 18 mēnešu laikā, t.i., līdz 2019.gada septembrim.  Finansējums: 19 093 EUR.

Viena no baktēriju vielmaiņas īpatnībām ir koncentrēt atsevišķas reakciju ķēdes vienkopus nelielās proteīnu “globulās” jeb mikrokompartmentos (angl. microcompartment). Šie “konteineri” sastāv no olbaltumvielu apvalka, kuru veido trimēriskas, pentamēriskas un heksamēriskas subvienības, bet to iekšpusē atrodas enzīmu kompleksi, kuri visi kopā realize kādu noteiktu bioķīmisku funkciju. Dabā sastopami vismaz 23 mikrokompartmentu veidi; tajos norit oglekļa fiksācija, arī propāndiola, glicerīna, piruvāta un holīna degradācijas procesi, u.c. Ir pierādīts, ka mikrokompartmentu apvalki spēj pašsavākties. Tāpat ir zināms, ka vienai baktēriju sugai raksturīgo mikrokompartmentu iespējams ekspresēt citā baktērijā, kur tas realizēs to pašu bioķīmisko funkciju. Tāpat ir dati par to, ka iespējams veidot himērus mikrokompartmentus – olbaltumvielu apvalks no viena, bet enzīmi no citas baktērijas. Vēl ir zināms, ka proteīnu apvalka poras, to izmērs un elektroķīmiskās īpašības nodrošina substrāta/produktu apmaiņu cauri mikrokompartmenta apvalkam. Mikrokompartmenta apvalks aizsargā iekšējos proteīnus, piemēram, pret proteāzēm.

Katalītisko proteīnu apvienošana mikrokompartmentā būtiski paātrina nepieciešamā produkta sintēzi, jo tā sintēzes enzīmi fiziski atrodas tuvu viens otram, tāpēc lokāli, tiešā enzīma tuvumā, substrāta koncentrācijas var būt ļoti augstas, kas stimulē produkta veidošanos. Tāpat, ja starpprodukts ir viegli gaistošs vai nestabils savienojums, tad mikrokompartmentā tas tiks “nekavējoties” nodots nākamajam enzīmam un galaprodukta veidošanās ir efektīvāka nekā difūzi šūnā vai ķīmiskajā reaktorā izvietotu enzīmu gadījumā.

Līdz šim nav pārliecinošu in vitro datu par dažāda molekulārā izmēra vielu transportu iekšā un ārā no mikrokompartmentiem. Bez šādiem datiem nevar izveidot mikrokompartmenta matemātisko modeli, lai prognozētu vielu sintēzes dinamiku un tālāk veikt mērķtiecīgu dabā sastopamo mikrokompartmentu inženieriju sintētiskā nanoreaktora izveidei.

Mēs uzskatām, ka mikrokompartmentu heterologa ekspresija, spēja pašsavākties kopā ar katalītiskajiem enzīmiem, kā arī to proteīnu stabilizējošie efekti kopā būtu iemesli, kāpēc šie dabā sastopamie baktēriju vielmaiņas elementi varētu kļūt par perspektīvu tehnoloģisku risinājumu produkta ārpus/bez šūnu sintēzei. Taču bez datiem par olbaltumvielu apvalka caurlaidību attiecībā uz substrātu/starproduktu un produktu, nav iespējama mikrokompartmentu pielāgošana biotehnoloģiskiem mērķiem.

Latvijas biomedicīnas un studiju centra (BMC) pētniekiem ir pieredze vīrusu kapsīdu pētījumiem un vīrusveidīgo daļiņu sintēzē. Tehniski mikrokompartmenti un to īpašības ir visai līdzīgas vīrusu kapsīdiem un vīrusveidīgajām daļiņām, tāpēc mikrokompartmentu sintēzi un attīrīšanu uzticēsim partneriem no BMC (Struktūrbioloģijas laboratorija).

LU MBI ir pieredze mikroorganismu metabolisma modelēšanā un analīzē. Līdz šim LU MBI pētnieki ir izveidojuši un validējuši Zymomonas mobilis un Kluyveromyces marxianus centrālā oglekļa metabolisma modeļus. Tāpat LU MBI pētnieki veikuši izolētu enzīmu kinētikas pētījumus.

Dotajā projektā apvienosim BMC pētnieku know how vīrusveidīgo daļiņu bioloģijā ar LU MBI uzkrātajām teorētiskajām un praktiskajām zināšanām bioķīmisko modeļu veidošanā un enzīmu kinētikā, lai praktiski pārbaudītu mikrokompartmentu darbību ārpus šūnu vidē.

Zane Simsone: Rezistences rašanās audzēju terapijas rezultātā

Projekta mērķis ir izsekot audzēja rezistento mikrošūnu veidošanās procesam laikā un noraksturot tās. Projekts tiks realizēts līdz 2020. gada martam. Finansējums: 47 tūkstoši eiro.

Audzēji ir viens no biežākajiem mirstības iemesliem un ieņem otro vietu tūlīt aiz sirds un asinsrites sistēmas slimībām ne tikai Latvijā, bet visā pasaulē (Eurostat Statistics Explained 16.02.2018). Latvijā katru gadu tiek reģistrēti vairāki tūkstoši jaunu onkoloģisko saslimšanu. Pēc Slimību profilakses un kontroles centra datiem 2015. gadā reģistrēti 11 319 un 2016. gadā 11 118 jauni saslimšanas gadījumi, un pēc 2015. gada datiem pirmā gada mirstība no onkoloģiskām slimībām bija 32.3% (Statistikas dati, Iedzīvotāju veselība - onkoloģija; 16.02.t2018; spck.gov.lv), kas liecina, ka neskatoties uz to, ka ir uzlabojušās audzēju diagnostikas un ārstēšanas iespējas, pieejamās terapijas nav pietiekami efektīvas. Turklāt vēl joprojām plaši tiek pielietota ķīmijterapija un staru terapija. Minētās terapijas rada DNS bojājumus un izraisa mitotisko katastrofu šūnās, neļaujot audzēja šūnām tālāk dalīties un veicinot to apoptozi. Kā viens no pretaudzēju terapijas prognostiskajiem rādītājiem tiek uzskatīts apoptotiskais indekss (AI), tomēr ne visos pētījumos dati ir viennozīmīgi. Lai gan vairumā gadījumu audzēja šūnu apoptozi saista ar labvēlīgu iznākumu, ir pētījumi, kuros novērots, ka augsts AI liecina par sliktu prognozi. Ir arī novērojumi, ka stresa ietekmē, piemēram, tiofosfamida (thiophosphamidum) tiek izraisīta tā dēvēto “mikrošūnu”, kas tiek uzskatītas par audzēja ierosinātājšūnām pēc audzēja šūnas nāves. Parādīts, ka minētās mikrošūnas veidojas no mātes šūnas jeb makrošūnas, tām ir apaļa vai ovāla forma, neliels citoplazmas daudzums un homogēni, intensīvi iekrāsojies kodols. Tām ir paaugstinātas fagocitozes spējas, kas norāda uz to iespējamo dzīvotspēju. Līdzīgas mikrošūnas ir novērojuši arī citi autori, piemēram, maza izmēra “Bonghan” mikrošūnas un tā dēvētās Raju šūnas. Bongham ir maza izmēra šūnas, kam piemīt pluripotentas spējas dalīties un diferencēties tādā paša veidā, kā to spēj normālas nobriedušas cilmes šūnas. Savukārt Raju šūnas rodas no poliploīdas šūnas, kas veidojusies DNS bojājumu dēļ un vai nu aiziet bojā mitotiskās katastrofas rezultātā, vai tiek pakļautas neozei, kuras rezultātā rodas minētās Raju šūnas. Raju un mikrošūnu veidošanās ceļš ir līdzīgas, proti, tās veidojas no bojāejošas makrošūnas/poliploīdas šūnas, no kuras rodas dzīvotspējīga mikrošūna.

Šī projekta mērķis ir pirmo reizi, izmantojot dzīvu šūnu konfokālās mikroskopijas iespējas un GFP, parādīt mikrošūnu veidošanās procesu un padziļināti noraksturot mikrošūnas (kurā makrošūnas cikla fāzē tās rodas, kādus marķierus mikrošūnas ekspresē un kad to spēja endocitotēt ir visaugstākā).

Tomēr mikrošūnu veidošanās process un mikrošūnu raksturojums nav veikts. Tādēļ būtu svarīgi noteikt un izpētīt rezistento vēža šūnu populāciju terapijas ietekmē. Būtu svarīgi vairākām šūnu līnijām izsekot šūnu attīstības procesam pēc pielietotā stresa, izdalīt un pavairot terapijas rezistentās šūnas, jo iepriekšējos pētījumos ir novērota mikrošūnu endocitotiskā aktivitāte, kas liecina par šūnas spēju pārvarēt pielietoto terapiju. Šī pētījuma rezultātā, izmantojot konfokālo mikroskopiju, plūsmas citometriju tiktu parādītas terapiju rezistentās vēža šūnas, pret kurām būtu jāmeklē marķieri, kas ļautu tās identificēt organisma sistēmā (pelē, cilvēkā - audzējā, asinīs).

Dainis Krieviņš, Edgars Zellāns: Kardiovaskulārās mirstības mazināšana pacientiem ar perifēro artēriju okluzīvu slimību perioperatīvajā periodā

Projekta mērķis ir mazināt kardiovaskulāro mirstību pacientiem ar perifēro artēriju okluzīvu slimību (PAOS) perioperatīvajā period. Projekts tiks realizēts 2018. gada ietvaros. Finansējums: 80 tūkstoši eiro.

Biežākais mirstības iemesls Latvijā ir sirds – asinsvadu slimības. Pacientiem ar PAOS kardiovaskulāru slimību atklāšana mēdz būt novēlota – kad slimība jau ir klīniski manifestējusies. Anestēzija, operācija var ietekmēt koronārās sirds slimības gaitu jo īpaši, ja iepriekš tā nav bijusi zināma, līdz ar to neārstēta. Dažādi kardiovaskulāri notikumi perioperatīvā periodā var būtiski ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti un dzīvildzi.

Iepriekš nav veikts FFRct izvērtējums pacientiem ar PAOS. Nav zināma precīza koronārās sirds slimības incidence un izteiktība pacientiem ar PAOS Latvijā. Jaunas, neinvazīvas metodes pielietošanas iespēju izvērtēšana pacientiem ar PAOS. Mazināt kardiovaskulāro mirstību un uzlabot dzīvildzi un dzīves kvalitāti pacientiem ar PAOS.

Veicot FFRct, jāveic mazāk diagnostiskas koronarogrāfijas, ietaupās līdzekļi medicīnas budžetā. Mazinās invazīvu manipulāciju skaits. Viens no uzdevumiem ir atklāt precīzu koronārās sirds slimības izteiktību un biežumu pacientiem ar PAOS Latvijas populācijā. Tādējādi mazināsies mirstība un kardiovaskulāri notikumi perioperatīvā periodā.

Pēc pozitīva pētījuma beigām, tas kalpos par pilotprojektu plašākam pētījumam un iespējamām izmaiņām vadlīnijās par pacientu izmeklēšanu un kardiovaskulāro ārstēšanu pirms asinsvadu operācijām. Šī pētījuma rezutāts ir ne tikai ar lokālu Latvijas ietekmi, bet gan ar pasaules inovativitāti.

Vladimirs Piļipenko: Vai ar antidiabētisko līdzekli metformīnu var apstādināt Alcheimera slimību pirms tā sākusies? Finansējums: 21 000 EUR.

Projekta mērķis ir izpētīt, vai un kā antidiabētiskais preparāts metformīns uzlabo neironālos procesus smadzeņu specifiskā 3. tipa diabēta jeb sporādiskas Alcheimera slimības modeļa dzīvniekos. Projekta realizēšanas periods paredzēts līdz 2020. gada aprīlim.

Jau vairāk nekā 20 gadus Alcheimera slimības (AD) patoģenēzē prevalē amiloīda kaskādes teorija, pēc kuras galveno lomu neirodeģeneratīvo procesu norisē spēlē amiloīda beta proteīna izgulsnēšanās vairākos smadzeņu reģionos.

Taču šī teorija, kuras pamatā tā arī nav radīts neviens efektīvs AD ārstējošs medikaments, tiek revidēta jaunāko datu gaismā, kas uzsver smadzeņu glikozes nepietiekamību, kas ir kritiska smadzeņu darbības funkcionēšanai. Glikoze ir galvenais enerģijas avots smadzenēs. Kaut arī smadzeņu svars ir apmērām 2% no kopēja ķermeņa svara, tās patērē aptuveni 25% no kopējā glikozes daudzuma. Tādējādi glikozes deficīts smadzenēs rada dramatisku patoloģisku stāvokli, neļaujot sintezēties neirotransmiteriem un pārtraucot komunikāciju starp neironiem, kas noved pie kognitīviem traucējumiem, līdz pat smagai demencei. Glikozes metaboliskie traucējumi neapšaubāmi negatīvi ietekmē arī insulīna un augšanas faktoru signalizāciju, izraisot progresējošu šūnas  dzīvotspējas zudumu. Neapšaubāmo lomu agrīnās AD fāzēs spēlē glikozes transportproteīni GLUT1 un GLUT3, kas glikozi transportē caur asins-smadzeņu barjeru (GLUT1) un ienes to neironos (GLUT3). Ja šie proteīni pietiekoši neekspresējas, tad tie var būt par cēloni smadzeņu glikozes deficītam. Savukārt ilgstoši smadzeņu glikozes metaboliskie traucējumi izraisa smadzeņu imūno šūnu – mikroglijas – aktivāciju, kas veicina neirotoksisku molekulu (citokīnu, reaktīvo skābekļa formu, slāpekļa oksīda un citu) pārprodukciju, novedot pie neiroiekaisuma un neironu bojāejas. Mūsdienu neirozinātnē AD dēvē arī par 3. tipa diabētu. Uzskatot, ka samazinātais cerebrālas glikozes metabolisms ir cēlonis jau agrīnā pirmsdemences fāzē, kas izpaužas kā vieglie kognitīvie traucējumi (mild cognitive impairment, MCI), terapija, kas vērsta uz AD apturēšanu pirms tā sākusies, var būt daudzsološa. Līdz šīm šādas zāles nav atrastas.

Projekta vadītāja koncepcija ir tāda, ka efektīvs varētu būt viens no vecākajiem un maztoksiskākajiem antidiabēta preparātiem metformīns. Nesen atrasts, ka tas viegli šķērso asins-smadzeņu barjeru un izplatās smadzeņu rajonos.

Vienīga informācija ir, ka metformīns darbojas kā pretiekaisuma un oksidatīvo stresu samazinošs preparāts vairākos patoloģiskajos apstākļos – otra tipa cukura diabēta, smadzeņu fokālas išēmijas, eksperimentāla insulta un Pārkinsona slimības gadījumos. Metformīna ietekmi uz GLUT1/GLUT3 ekspresiju, kā arī tā efektus AD modeļos zinātniskajā literatūrā projekta realizētāji nav atraduši.

Projekta īstenotāji radīs smadzeņu metabolās un uzvedības AD patoloģiskas izmaiņas smadzenēs, kas imitē sporādisko AD jeb 3. tipa diabētu, intracerebroventrikulāri (icv) ievadot eksperimentālo dzīvnieku smadzenēs neirotoksīnu streptozocīnu (STZ). Kognitīvās un neiroķīmiskās izmaiņas pēc STZ ievadīšanas attīstās mēneša laikā. Šīs izmaiņas ietver:

1) samazinātu smadzeņu glikozes transportieru līmeni, 2) nepietiekamu insulīna receptoru ekspresiju, 3) glikogēna sintāzes kināzes-3 pārmērīgo aktivāciju, 4) mikrogliālo un astrogliālo neiroiekaisumu, 5) oksidatīvo stresu, 6) sinaptiskās plasticitātes zudumu, 7) kognitīvos traucējumus.

Līdz šīm neviens pasaulē nav pētījis metformīna efektus STZ modelī. Projekta īstenotāji uzskata, ka metformīns darbosies neiroprotektīvi AD modeļžurkās, regulējot glikozes transportieru līmeni un insulīna jutīgumu smadzeņu šūnās, novērsīs neiroiekaisumu un oksidatīvo stresu, kā arī uzlabos pētāmo dzīvnieku kognitīvās funkcijas (atmiņu un iemācīšanos).